Schizophrénie : quand le système immunitaire du cerveau participe au dérèglement des connexions neuronales

Romain Rey, psychiatre et chercheur aux Hospices Civils de Lyon, au Centre Hospitalier Le Vinatier, à l’Université Claude Bernard Lyon 1 et à la Fondation FondaMental 

La schizophrénie est un trouble psychiatrique complexe qui affecte environ 1 % de la population. Malgré des décennies de recherche, ses mécanismes biologiques restent encore imparfaitement compris. Depuis plusieurs années, les scientifiques s’intéressent à une hypothèse de plus en plus solide : certaines anomalies des interactions entre le système immunitaire et le cerveau pourraient perturber le développement et le fonctionnement des connexions entre les neurones. 

Au cours du développement cérébral, le cerveau élimine naturellement certaines connexions neuronales devenues inutiles afin d’optimiser ses réseaux. Ce processus, appelé « élagage synaptique », est indispensable à la maturation du cerveau. Mais chez certaines personnes, il pourrait être excessif ou mal régulé, contribuant ainsi à l’apparition de troubles psychotiques. 

Pour explorer cette hypothèse, les chercheurs ont analysé des données d’expression génique issues de plus de 1 700 échantillons cérébraux et sanguins. Ils ont combiné les résultats de nombreuses études portant à la fois sur des tissus cérébraux post-mortem et sur des échantillons sanguins de personnes vivant avec une schizophrénie et de témoins sans trouble psychiatrique. Cette approche de méta-analyse permet d’obtenir une vision plus robuste que celle offerte par une seule étude. 

Les résultats mettent en évidence des anomalies touchant plusieurs gènes impliqués dans les interactions entre le système immunitaire et le cerveau. Les chercheurs observent notamment une expression accrue de C4 dans le cerveau, un gène lié au système du complément. Ce système regroupe des protéines habituellement impliquées dans les défenses immunitaires de l’organisme, mais il joue aussi un rôle important dans l’élimination de certaines connexions neuronales pendant le développement. 

L’étude montre également que certains mécanismes normalement chargés de limiter cette activité apparaissent altérés chez les personnes avec une schizophrénie. En particulier, une voie de communication essentielle entre les neurones et les cellules immunitaires du cerveau, appelée axe CX3CL1-CX3CR1, semble perturbée. Cette voie permet habituellement aux neurones de transmettre aux cellules immunitaires des signaux contribuant à maintenir un équilibre protecteur. Son altération pourrait favoriser une activité immunitaire excessive et un remodelage anormal des connexions cérébrales. 

Les chercheurs ont aussi identifié des différences entre les hommes et les femmes, suggérant que certains mécanismes immunitaires pourraient contribuer différemment à la maladie selon le sexe. Ces résultats renforcent l’idée que la schizophrénie n’est pas uniquement un trouble des neurotransmetteurs, mais qu’elle implique également des interactions complexes entre le cerveau et le système immunitaire. 

Autre résultat important : certaines anomalies observées dans le cerveau semblent également détectables dans le sang. Les auteurs identifient notamment un marqueur potentiel, appelé CX3CR1, dont la diminution dans le sang pourrait refléter certaines altérations biologiques présentes dans le cerveau. Même si ces résultats devront être confirmés, ils ouvrent des perspectives intéressantes pour le développement futur de biomarqueurs plus accessibles. 

Ces travaux contribuent à mieux comprendre les mécanismes biologiques de la schizophrénie et pourraient, à terme, favoriser l’identification précoce des personnes à risque ainsi que le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les interactions entre système immunitaire et cerveau. 

En résumé, cette vaste méta-analyse, réalisée par Mohamed-ElMehdi Boughanmi dans le cadre de son travail doctoral et dirigée par Romain Rey, montre que la schizophrénie est associée à des perturbations des mécanismes immunitaires qui régulent les connexions neuronales. Les résultats renforcent l’hypothèse d’un rôle central du dialogue entre cellules immunitaires et neurones dans la maladie et ouvrent de nouvelles pistes pour la recherche de biomarqueurs et de traitements innovants.