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Les liens entre génétique du système immunitaire et altérations neuronales dans la schizophrénie

Publié : 03 juin 2021

Une équipe de chercheurs de l’INSERM et de Sorbonne Université, dont certains membres du réseau de la Fondation FondaMental, s’est intéressée à l’implication du système immunitaire dans l’apparition de la schizophrénie. Cette étude a permis de comprendre l’impact du gène C4 sur le fonctionnement des synapses, et son implication dans certaines des anomalies cérébrales observées dans le cerveau des personnes avec une schizophrénie.

Le rôle du système immunitaire dans l’apparition de la schizophrénie

De plus en plus de preuves s'accumulent en faveur d'une implication du système immunitaire dans le développement de la schizophrénie. Il a notamment été démontré que l’expression accrue du gène C4, un gène du système immunitaire inné, rend plus probable l’apparition d’un trouble schizophrénique. Cependant, l’impact que peut avoir l’expression élevée du gène C4 sur les circuits cérébraux restait encore méconnu.

Étudier l’impact du gène C4 sur le fonctionnement des synapses

En insérant des copies supplémentaires du gène C4 dans certains neurones, les chercheurs ont suscité une expression élevée du gène C4 dans le cortex de souris.

« Nous avons constaté une réduction de la densité des synapses, c’est-à-dire des contacts entre les neurones, ce qui pourrait correspondre à la perte de synapses observée dans le cortex de patients avec une schizophrénie », rapporte Corentin Le Magueresse, chercheur à l’Institut du Fer à Moulin à Paris, qui a coordonné l’étude.

Grâce à des méthodes d’imagerie in vivo (en observation directe et en temps réel), l’équipe de chercheurs a observé que ces déficits étaient associés à une diminution du phénomène d’apparition et de disparition des synapses. Ce phénomène pourrait être causé par une mauvaise formation ou stabilisation des synapses immatures, c’est-à-dire celles qui ne sont pas encore complètement structurées.

Deux neurotransmetteurs en cause dans la transmission des synapses

Les synapses fonctionnent grâce à des récepteurs qui détectent les molécules (les neurotransmetteurs) libérées par les neurones.
 
De nombreux travaux suggèrent qu’un récepteur appelé « récepteur NMDA » ne transmet pas l’influx nerveux de manière correcte chez les patients présentant une schizophrénie. Cette étude a permis de montrer que la transmission synaptique par les récepteurs NMDA était diminuée chez les souris ayant une expression élevée du gène C4.
 
De plus, des anomalies associées à la schizophrénie ont été identifiées dans la libération d’un autre neurotransmetteur, le GABA. « Nous avons montré que ces anomalies sont corrélées à une perte d’excitabilité (c’est-à-dire une baisse de l’activité électrique permettant la transmission des neurotransmetteurs) de certains neurones appelés interneurones à parvalbumine, qui sont les « chefs d’orchestre » de l’activité neuronale dans le cortex. Ces anomalies cellulaires sont corrélées à des troubles de la mémoire de travail chez la souris, c’est-à-dire à la capacité de retenir des informations pendant de courtes périodes », explique Corentin Le Magueresse.

Comprendre les mécanismes neurobiologiques pour dégager de nouvelles cibles thérapeutiques

Ces travaux démontrent ainsi que l’expression élevée du gène C4 induit des anomalies cérébrales qui, chez des patients, ont été associées à la schizophrénie. Ils ont également permis d’explorer et de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques en cause dans l’apparition d’un trouble schizophrénique.
 
Du point de vue thérapeutique, ces recherches ont mis en lumière la pertinence du modèle animal de souris pour tester de nouveaux traitements qui cibleraient ces nouveaux mécanismes biologiques identifiés.
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Source : Mélanie Druart, Marika Nosten-Bertrand, Stefanie Poll, Sophie Crux, Felix Nebeling, Célia Delhaye, Yaëlle Dubois, Manuel Mittag, Marion Leboyer, Ryad Tamouza, Martin Fuhrmann et Corentin Le Magueresse // Molecular Psychiatry // Elevated expression of complement C4 in the mouse prefrontal cortex causes schizophrenia-associated phenotypes

Corentin Le Magueresse est chercheur à l’Institut du Fer à Moulin, un centre de recherche de l’INSERM consacré au développement et la plasticité du système nerveux. Depuis 2013, à l’INSERM, ses travaux portent sur les fondements neurobiologiques des maladies psychiatriques, et en particulier sur le lien entre immunité et altérations pathologiques du développement cérébral.

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